Cục Quản lý Khám chữa bệnh tiền thân là Vụ Phòng bệnh, chữa bệnh được thành lập từ năm 1953 do bác sỹ Nguyễn Văn Tín giữ chức Giám đốc Vụ. Đây là một trong hai vụ đầu tiên được thành lập của Bộ Y tế, khi trụ sở Bộ Y tế đóng tại thôn An Bảo, xã Tân Long, huyện Yên Sơn, tỉnh Tuyên Quang. Đến năm 1954 BS. Võ Tố được tăng cường làm Phó giám đốc Vụ. Lúc đó, bộ máy của Vụ Phòng bệnh chữa bệnh gồm phòng Y chính và phòng Điều trị. Nhiệm vụ của Vụ Phòng bệnh, chữa bệnh thời kỳ này là chỉ đạo công tác phòng bệnh, chữa bệnh; chỉ đạo các hoạt động của hệ thống các bệnh viện, bệnh xá tuyến Trung ương tỉnh, huyện cho đến trạm y tế xã.

Năm 1956, dựa trên thực tiễn hoạt động của ngành, Vụ Phòng bệnh, chữa bệnh được tách ra thành Vụ chữa bệnh và Vụ phòng bệnh. Vụ Chữa bệnh vẫn do Bs. Nguyễn Văn Tín làm giám đốc và được bổ sung thêm hai phó giám đốc là BS. Nguyễn Kinh Chi – Nguyên là giám đốc Sở y tế liên khu 4 và BS Lê Văn Cơ – nguyên là trưởng ty y tế tỉnh Quảng Yên

Tháng 6/1961, phòng Đông Y thuộc Vụ Khám bệnh được tách ra và thành lập Vụ Đông y. Cuối năm 1961, BS. Nguyễn Văn Tín được bổ nhiệm giữ chức Giám đốc Sở Y tế Hà Nội. Bộ Y tế đã quyết định bổ nhiệm BS. Lê Văn Phụng giữ chức Vụ trưởng Vụ Chữa bệnh. Các BS. Trần Bảo, BS. Chu Văn Tích, BS. Lê Việt giữ chức Phó Vụ trưởng.

Năm 1967, Bộ Y tế quyết định đổi tên Vụ Chữa bệnh thành Cục Phòng bệnh, chữa bệnh và giao thêm quyền hạn cho Cục. Sau 3 năm hoạt động, mô hình tổ chức Cục trong Bộ Y tế gặp nhiều trở ngại. Năm 1970, Cục Phòng bệnh, chữa bệnh trở lại tên Vụ Phòng bệnh, chữa bệnh. Lúc này BS. Lâm Bạch Mẫu Đơn và BS. Đào Bá Khu được cử giữ chức Phó vụ trưởng.

Năm 1976, Bộ Y tế bổ nhiệm BS. Nguyễn Công Thắng giữ chức Phó Vụ trưởng, sau đó là Vụ trưởng; Bổ sung BS. Trần Văn Huyền, BS. Nguyễn Khánh Dư, BS. Phan Trinh, BS. Nguyễn Kim Phong, BS. Nguyễn Thế Thạch giữ chức Phó Vụ trưởng. Cũng trong thời gian này Vụ chữa bệnh được đổi tên thành Vụ Điều trị.

Năm 1984, Cục Quản lý sức khỏe trung ương sáp nhập vào Vụ Điều trị, thành lập Vụ Quản lý sức khỏe. BS. Nguyễn Kim Đương được Bộ trưởng Bộ Y tế bổ nhiệm Vụ trưởng Vụ Quản lý sức khỏe thay BS. Nguyễn Công Thắng lên làm Thứ trưởng. TS. Đào Văn Trân, TS. Lê Đức Chính, BS Đỗ Chí Ngạc, PGS. Đỗ Trọng Hiếu được bổ nhiệm giữ chức Phó Vụ trưởng.

Năm 1990, BS. Nguyễn Tiến Dĩnh được bổ nhiệm giữ chức Phó Vụ trưởng thay BS. Đỗ Chí Ngạc chuyển sang làm công tác Hội đồng BVSKTW.

Năm 1993, sau khi BS. Nguyễn Kim Đương về hưu Bộ Y tế bổ nhiệm TS. Đào Văn Trân làm quyền Vụ trưởng, rồi Vụ trưởng Vụ Quản lý sức khỏe

Năm 1995, Vụ Quản lý sức khỏe được lại được đổi tên thành Vụ Điều trị do PGS.TS. Trần Thu Thủy giữ chức Vụ trưởng.

Năm 1999, BS. Nguyễn Huy Thìn và TS. Đỗ Kháng Chiến được bổ nhiệm giữ chức Phó Vụ trưởng.

Năm 2001, ThS. Lương Ngọc Khuê được bổ nhiệm Phó Vụ trưởng Vụ Điều trị.

Năm 2002, ThS. Lý Ngọc Kính được bổ nhiệm giữ chức Vụ trưởng Vụ Điều trị thay PGS.TS. Trần Thu Thủy, được chuyển sang làm Trưởng Ban Chăm sóc sức khỏe của Trung ương Hội chữ Thập đỏ Việt Nam.

Năm 2005, PGS.TS. Lê Quang Cường và TS. Trần Quý Tường được bổ nhiệm giữ chức Phó Vụ trưởng Vụ Điều trị.

Tháng 2/2007, Ths. Phạm Đức Mục được bổ nhiệm giữ chức Phó Vụ trưởng Vụ Điều trị.

Năm 2008, Cục Quản lý Khám, chữa bệnh được thành lập theo Nghị định số 188/2007/NĐ-CP ngày 27/12/2007 của Thủ tướng Chính phủ quy định chức năng, nhiệm vụ, quyền hạn và cơ cấu tổ chức của Bộ Y tế. TS. Lý Ngọc Kính, Vụ trưởng Vụ Điều trị được bổ nhiệm chức vụ Cục trưởng; TS. Lương Ngọc Khuê, TS. Trần Quý Tường, ThS. Phạm Đức Mục, TS. Nguyễn Văn Tiến được bổ nhiệm chức vụ Phó Cục trưởng.

Năm 2009, ThS. Cao Hưng Thái được bổ nhiệm giữ chức Phó Cục trưởng.

Tháng 12/2009, TS. Lương Ngọc Khuê được bổ nhiệm chức vụ Cục trưởng Cục Quản lý Khám, chữa bệnh.

Năm 2010, ThS. Nguyễn Trọng Khoa và BSCKII. Nguyễn Văn Châu được bổ nhiệm chức vụ Phó Cục trưởng.

Tháng 06/2013, BSCKII. Hoàng Văn Thành được bổ nhiệm chức vụ Phó Cục trưởng.

Theo chức năng nhiệm vụ của Cục Quản lý Khám, chữa bệnh bao gồm Văn Phòng, Phòng Nghiệp vụ Y và Dược bệnh viện, Phòng Điều dưỡng và tiết chế, Phòng Phục hồi chức năng và giám định, Phòng quản lý hành nghề khám, chữa bệnh, Phòng Chỉ đạo tuyến, Phòng Quản lý chất lượng, Phòng Bảo vệ – chăm sóc sức khỏe cán bộ, Phòng Thanh tra – Pháp chế, và 2 đơn vị sự nghiệp là Tạp chí Bệnh viện và Trung tâm phát triển năng lực quản lý khám, chữa bệnh.